Οι Οθωμανοί Τούρκοι ήταν ένας νέος εχθρός για την Κωνσταντινούπολη.Ηταν φανατικοί μουσουλμάνοι και καλοί πολεμιστές. Στα μέσα του 14ου αιώνα κατέκτησαν τη Μικρά Ασία και έκαναν πρωτεύουσα του κράτους τους την Προύσα.
Με αρχηγό τον Μουράτ Α' κατέλαβαν περιοχές της Θράκης, της Μακεδονίας, της κεντρικής Ελλάδας, ενώ το 1389, νικώντας στο Κοσσυφοπέδιο της Σερβίας τον στρατό των ενωμένων χριστιανικών λαών, κατέκτησαν σχεδόν όλη τη Βαλκανική.
Ο διάδοχος του Μουράτ Α', δηλαδή ο σουλτάνος Βαγιαζήτ, ήθελε να κάνει την Κωνσταντινούπολη πρωτεύουσα του κράτους του και την πολιόρκησε. Έλυσε όμως την πολιορκία, για να προστατέψει την Προύσα από τους Μογγόλους, που με αρχηγό τον Ταμερλάνο κατέστρεφαν τα πάντα από όπου περνούσαν. Στη μάχη όμως της Άγκυρας ο Βαγιαζήτ πιάστηκε αιχμάλωτος και οι Μογγόλοι λεηλάτησαν τη Μικρά Ασία.
Το 1421 ο Μουράτ Β' πολιόρκησε την Κωνσταντινούπολη από ξηρά και θάλασσα. Ο αυτοκράτορας του Βυζαντίου Ιωάννης Η' ο Παλαιολόγος, για να αντιμετωπίσει τους Τούρκους, ζήτησε βοήθεια από τον Πάπα. Ο Πάπας για αντάλλαγμα ζήτησε την υποταγή της Ορθόδοξης Εκκλησίας στην Καθολική. Οι Βυζαντινοί αντέδρασαν και έτσι δημιουργήθηκαν δύο παρατάξεις, οι ενωτικοί, που ήθελαν να ενωθούν οι δύο εκκλησίες, και οι ανθενωτικοί, που δεν ήθελαν να ενωθούν οι εκκλησίες. Οι Βυζαντινοί τελικά υπερασπίστηκαν μόνοι τους την Πόλη και ο Μουράτ δεν κατάφερε να την κατακτήσει. Τότε ο αρχηγός των Τούρκων στράφηκε στη Θεσσαλονίκη, κατέκτησε τα Ιωάννινα και έφτασε μέχρι τον Ισθμό της Κορίνθου. Επίσης, νίκησε στη Βάρνα της Βουλγαρίας, το 1444, τον στρατό των ενωμένων χριστιανών και έφτιαξε ένα κράτος που έφτανε από τον Ευφράτη ως τον Δούναβη, την Αδριατική και το Αιγαίο. Η Κωνσταντινούπολη ήταν η μόνη περιοχή που έμεινε ελεύθερη.
