Η Θεσσαλονίκη, λόγω της θέσης της, ήταν το σταυροδρόμι του στεριανού και του ναυτικού εμπορίου, γι' αυτό και ήταν σπουδαίο οικονομικό και πνευματικό κέντρο. Λόγω της σπουδαιότητας της, απειλήθηκε πολλές φορές από εχθρούς. Οι Σαρακηνοί το 904 και οι Νορμανδοί το 1185 την κατέλαβαν και τη λεηλάτησαν.
Παρά τις δυσκολίες η Θεσσαλονίκη συνέχισε να είναι ένα εμπορικό και οικονομικό κέντρο. Επίσης, είχε μεγάλη πνευματική δραστηριότητα και σώζονται πολλά μνημεία, όπως ο ναός του Αγίου Δημητρίου, που είναι προστάτης και πολιούχος της Θεσσαλονίκης. Λόγω της πνευματικής και της οικονομικής ανάπτυξης, η Θεσσαλονίκη είχε το προνόμιο να είναι αυτοδιοικούμενη. Υπήρχαν σχολεία κατώτερης, μέσης και ανώτερης εκπαίδευσης, σχολές Ρητορικής, Μαθηματικών, Φιλοσοφίας και Νομικής.
Στη Θεσσαλονίκη αναπτύχθηκε το κίνημα των Ζηλωτών, που υπερασπιζόταν τα δικαιώματα των φτωχών τάξεων απέναντι στους πλούσιους. Τον 14ο αιώνα οι αντιθέσεις ανάμεσα στους Ζηλωτές και τους πλούσιους οδήγησαν σε επανάσταση. Οι Ζηλωτές έδιωξαν τους πλούσιους από την πόλη και μοίρασαν τις περιουσίες τους στους φτωχούς. Δημιούργησαν μία «δημοκρατική κυβέρνηση», η οποία κυβέρνησε για επτά χρόνια.
Οι ευγενείς, με τη βοήθεια του αυτοκράτορα της Κωνσταντινούπολης, κατάφεραν να πάρουν πίσω τη διοίκηση της Θεσσαλονίκης.
